A micro biodevice for the assessment of neuroprotective factors in Parkinson's Disease

La Malattia di Parkinson (PD) �? una patologia neurologica che colpisce attualmente oltre 1,5 milioni di americani, caratterizzata da degenerazione cronica e progressiva dei neuroni dopaminergici (DA) nella sostanza nera e dalla formazione di corpi di Lewy (Qu et al., 2007). Le basi molecolari della degenerazione dei neurponi DA nel PD non sono ancora state chiarite, anche se alcuni geni candidati sono stati identificati (Belin e Westerlund, 2008) ed �? stato suggerito un ruolo per gli astrociti e la microglia nella malattia (Mallajosyula et al., 2008). È importante sottolineare che il trattamento farmacologico corrente per la patologia �? principalmente sintomatico, dato che esso ripristina parzialmente la trasmissione dopaminergica ma non agisce sulla neurodegenerazione. La sfida principale rimane quindi l'identificazione di nuovi farmaci che rallentino o impediscano la morte neuronale nella malattia di Parkinson.
L'obiettivo del presente progetto �? quello di sviluppare un biodevice miniaturizzato (dispositivo + cellule ingegnerizzate) per lo screening dei fattori neuroprotettivi per il trattamento della malattia di Parkinson.
Il biodevice permetterà lo screening, in un ordine di grandezza inferiore al microlitro, di farmaci volti a prevenire la neurodegenerazione nella malattia di Parkinson, agendo direttamente sui neuroni, o indirettamente, attraverso astrociti e / o microglia . Per convalidare questo innovativo micro - biodevice, sfrutteremo l'effetto neurodegenerativo ben caratterizzato di 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) (Burns et al., 1985 e Langston et al., 1983) , il cui metabolita attivo MPP+ (1 -metil-4-phenylpyridinium) �? potentemente neurotossico e induce la specifica perdita di neuroni dopaminergici nel sistema nervoso centrale.
Farmaci estrogenici (estrogeni, progesterone, deidroepiandrosterone, l'agonista del recettore dell'estrogeno, PPT, e il modulatore selettivo del recettore per gli estrogeni raloxifene) saranno utilizzati come agenti neuroprotettivi ben consolidati che agiscono sul sistema della DA contro l'insulto costituito da MPP+ (Tripanichkul 2008, Morrisette et al. 2008, Mani 2006). L'effetto neurotossico del MPP+ e l'effetto neuroprotettivo degli estrogeni sul danno indotto da MPP+ permetterà di validare il dispositivo, aprendo la strada alla sua applicazione per lo screening di farmaci neuroprotettivi. Poiché �? noto che le cellule non neuronali (astrociti e microglia) rilasciano fattori coinvolti nella neuroprotezione (Dhandapani et al. , 2007), i farmaci saranno applicati direttamente alla cavità contenenti neuroni o in cavità contenenti astrociti e / o microglia mantenute in comunicazione con i neuroni. Questo approccio permetterà di identificare anche quei farmaci che esercitano un effetto neuroprotettivo inducendo il rilascio di fattori neuroprotettivi da cellule gliali, facilitando così lo sviluppo di farmaci ad azione specifica su differenti popolazioni di cellule cerebrali. L'approccio proposto sarà più veloce rispetto ai metodi tradizionali, permetterà di ridurre l'uso di campioni e reagenti, favorirà lo sviluppo di screening di più analiti in parallelo, e sarà altamente sensibile.

Principal Investigators:

MICHELA MATTEOLI

Financing institution:

FONDAZIONE CARIPLO

Type:

CAR_RIC - Bandi Fondazione Cariplo

Project leader:

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO

Year:

2009

Duration:

Status:

Closed