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Targeting pro-survival features of tumor cells by novel inhibitors of the AKT kinase kinase

L’attivazione di vie di sopravvivenza cellulare è caratteristica delle cellule tumorali e contribuisce alla limitata efficacia dei trattamenti antitumorali. La de-regolazione delle vie di segnalazione cellulare legate agli oncogeni aumenta la sopravvivenza delle cellule tumorali ed è mediata da diverse proteine chinasi fra cui Akt. La sua inappropriata attivazione si osserva spesso nei tumori umani e molte evidenze supportano l’ipotesi che sia coinvolta nella resistenza ai farmaci in alcuni tipi di cancro. In particolare linee cellulari tumorali farmaco-resistenti mostrano un’aumentata attivazione di Akt e il loro trattamento con farmaci a bersaglio molecolare, come gli inibitori di m-TOR, possono causare l’attivazione di circuiti alternativi coinvolgenti Akt. L’uso di nuovi inibitori specifici di Akt potrebbe aiutare a chiarire il ruolo di Akt nei meccanismi di sopravvivenza della cellula tumorale con particolare riferimento al fenomeno della farmacoresistenza e alla capacità invasiva

L’obiettivo del progetto è la comprensione dei meccanismi molecolari di sopravvivenza delle cellule tumorali con particolare riferimento al ruolo della chinasi Akt. S’intende raggiungere tale obiettivo attraverso l’identificazione di nuovi composti di sintesi che siano in grado di bloccare selettivamente Akt e di attaccare in modo mirato le cellule tumorali con iperattivazione di meccanismi di sopravvivenza Akt-dipendenti. Questi composti a “bersaglio molecolare” serviranno a migliorare la comprensione dei meccanismi in cui Akt stessa è coinvolta, attraverso lo studio delle conseguenze che un suo blocco selettivo potrebbe avere sulla cascata degli eventi molecolari che sono a valle di Akt. Verrà inoltre esplorata la possibilità che tali composti siano in grado di aumentare la suscettibilità di alcuni tipi di cellule tumorali a vari agenti chemioterapici impiegati in clinica e sarà esaminato il potenziale terapeutico di tali agenti in vivo utilizzando dei modelli animali

S’intende preparare una classe di nuovi inibitori di Akt con bersaglio il dominio PH (Pleckstrin-Homology) dell’enzima e che quindi potrebbero essere più selettivi rispetto ad altri inibitori. Utilizzando tecniche computazionali e di risonanza magnetica nucleare verrà progettata una serie di composti che mimano il 3-fosfatidilinositolo, composto fondamentale per l’attivazione di Akt mediata dal dominio PH. Verrà perciò ottimizzato un inibitore la cui struttura si basa sul D-glucosio e verranno preparati, come nuova classe di potenziali sulfo-inibitori, composti derivati da sufoglicolipidi. L’attività inibitoria e gli effetti sulla cascata di Akt verranno valutati con saggi in vitro. Dei composti più promettenti sarà valutata: la capacità di aumentare la sensibilità cellulare ad agenti chemioterapici convenzionali e bersaglio specifici, di inibire l’invasività in linee cellulari tumorali con Akt iperattiva, la potenziale attività antitumorale in vivo utilizzando modelli animali.

Principal Investigators:
  • diego rodolfo COLOMBO
Financing institution:
FONDAZIONE CARIPLO
Type:
CAR_RIC - Bandi Fondazione Cariplo
Project leader:
UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO
Year:
2012
Duration:
24
Status:
CHIUSO
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